齐松林
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有不完全可逆气流受限为特征的肺部疾病，呈进行性发展，主要表现为肺功能加速下降。COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，根据流行病学的调查，近年来，我国40岁以上人群的患病率占8.2%。据世界银行/世界卫生组织发表的研究资料显示，在美国从1965～1998年30年间COPD的死亡率居所有死因的第4位，且有逐年增加之势；至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第五位。虽然COPD是一种高发病率、高死亡率、高致残率的疾病，但是，COPD仍然是可以预防和可以治疗的疾病。
（二）病因和发病机制
确切的病因尚不完全清楚，目前被大多数学者公认的因素如下：
1.吸烟
为重要的发病因素，吸烟者慢性支气管炎的患病率比不吸烟者高2～8倍，烟龄越长，吸烟量越大，患病率越高。由于烟草中含焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；支气管黏膜充血水肿、黏液积聚，容易继发感染，慢性炎症及吸烟刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩。气流受限。同时，烟草、烟雾还可使氧自由基产生增多，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系统，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。
2.职业性粉尘和化学物质
接触烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等职业性粉尘及化学物质时，尤其是浓度过大或时间过长，均可能产生与吸烟无关的COPD。
3.空气污染大气中的有害气体如二氧化硫、二氧化氮、氯气等对气道黏膜有损伤和细胞毒作用，可使纤毛清除功能下降，分泌增加，为细菌感染增加条件。
4.感染
感染是COPD发生发展的重要因素之一，也是本病急性加重的重要因素，感染病原体包括病毒、细菌和支原体。病毒主要为流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等；常见细菌则以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷白杆菌多见。
5.蛋白酶-抗蛋白酶失衡
蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免受损伤和破坏的主要因素。蛋白水解酶对组织有损伤、破坏作用；抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶具有抑制功能。其中a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）是活性最强的一种。吸入有害气体或有害颗粒可以增加蛋白酶的产生和活性加强，而抗蛋白酶的产生则降低，甚至加快其灭活。
6.氧化应激有众多研究表明COPD氧化应激增加，氧化物如超氧阴离子（02-、次氯酸（HCIO）和一氧化氮（NO）等。可直接作用并破坏蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或死亡，也可以破坏细胞外基质，导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡。
7.炎症机制
气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是COPD特征性改变，参与炎症反应的主要炎症细胞有中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等。其作用机制主要是通过释放中性粒细胞蛋白酶，包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、基质蛋白酶等，引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质。
8.其他
如机体的内在因素、自主神经功能失调、营养、气温的突变等都有可能参与COPD的发生、发展。
（三）病理生理
1.在早期患者可有小气道（直径小于2mm的气道）功能异常，但常规通气功能检查如第一秒用力呼气量（FEV1）、最大通气量、最大呼气中期流速多为正常。随着病情加重，气道狭窄，阻力增加，常规通气功能检查可有不同程度异常。随疾病发展，气道阻力增加、气流受限成为不可逆。
2.慢性支气管炎并发肺气肿时，随其病情的严重程度可引起一系列病理生理改变。早期病变局限于细小气道，仅闭合容积增大，动态肺顺应性降低。随着病情的发展，阻塞性通气功能障碍逐渐出现，最大通气量降低。肺组织弹性日益减退，肺泡持续扩大，回缩障碍，则残气量及残气量占肺总量的百分比增加。肺气肿日益加重，大量肺泡周围的毛细血管受膨胀肺泡的挤压而退化，致使肺毛细血管大量减少，肺泡阔的血流量减少，此时肺泡虽有通气，但肺泡壁无血液灌流，导致生理无效腔气量增大；也有部分肺区虽有血液灌流，但肺泡通气不良，不能参与气体交换。如此，肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少，产生通气与血流比例失调，出现换气功能障碍。通气和换气功能障碍可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症，最终出现呼吸衰竭。
（四）临床表现和病程分期
1.临床表现
（1）症状：起病缓慢、病程较长。主要症状有：①慢性咳嗽、咳痰，常晨间咳嗽或夜间阵咳，清晨排痰较多，痰多呈白色黏液或浆液性泡沫性痰，偶可带血丝。急性发作期痰量增多，可有脓性痰；②逐渐加重的气短或呼吸困难，早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短；③喘息和胸闷，部分患者特别是重度患者或急性加重时可出现喘息。
（2）体征：早期可无异常体征，随疾病进展出现肺气肿体征：①视诊可见桶状胸，呼吸变浅，频率增快；②触诊示双侧语音震颤减弱；③叩诊示肺部过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降；④听诊示两肺呼吸音减弱，呼气延长，部分患者可闻及干性啰音和（或）湿性啰音。
2.病程分期 COPD可分为①急性加重期（慢性阻塞性肺疾病急性加重）：是指在疾病过程中，短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重、痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等症状；②稳定期：是指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。
（五）辅助检查
1.肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，对COPD诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等有重要意义。主要指标有：
（1）一秒钟用力呼气容积（FEVl）占用力肺活量（FVC）百分比（FEV1/FVC），简称一秒率，是评价气流受限的敏感指标；一秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值），是评估COPD严重程度的常用指标。吸入支气管扩张药后一秒率＜70%及FEV1＜80%预计值者，可确定为不完全可逆的气流受限，是诊断COPD的必备条件。
（2）肺总量（TLC）和残气量（RV）增高，肺活量（VC）减低，表明肺容积增加过度充气，对肺气肿诊断有参考价值。由于TLC增加不及RV增高程度大，故RV/TLC增高。
（3）一氧化碳弥散量（DLCO）下降，常见于阻塞性肺气肿。
2.胸部X线检查 COPD早期可无异常，随病情发展可出现肺纹理增粗、紊乱或肺气肿改变。胸部X线对COPD诊断特异性不高，主要用于确定肺部并发症及与其他肺疾病相鉴别。
3.胸部CT检查 CT检查不应作为COPD的常规检查。对有疑问的病例，高分辨CT对肺气肿的诊断和其他肺疾病鉴别诊断有一定意义。
4.血气检查
对判断有无呼吸衰竭、酸碱平衡失调以及类型有重要价值。
5.其他 COPD合并细菌感染时，血白细胞增高，核左移。痰培养可能检出病原菌。
（六）诊断与严重程度分级、鉴别诊断
1.诊断主要根据吸烟等高危因素史、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析可确定诊断。对少数无咳嗽、咳痰症状的患者，肺功能检查时一秒率＜70%，而FEV1≥80%预计值，在除外其他疾病后，也可诊断为COPD。
2.COPD严重程度分级
根据肺通气功能测定可对COPD的严重程度进行判断（表9-1），并由此可制定针对性的防治措施。
表9-1慢性阻塞性肺疾病的严重程度分级
分级
分级标准
分级
分级标准
1级：轻度
一秒率＜70%
FEv1≥80%预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅲ级：重度
一秒率＜70%
30%≤FEV1＜50%预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅱ级：中度
一秒率＜70%
50%≤FEVl＜80%预计值
有或无慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅳ级：极重度一秒率＜70%
FEv1＜30%预计值
或FEV1＜50%预计值，伴慢性呼吸衰竭
3.鉴别诊断
（1）支气管哮喘：多在儿童或青少年期起病，以发作性喘息为特征，发作时两肺布满哮鸣音，缓解后症状消失，常有家庭或个人过敏史。哮喘发作时，一秒率虽下降，但支气管舒张试验常阳性。当慢性支气管炎合并支气管哮喘时，则需要结合病史特点等鉴别。
（2）支气管扩张：主要表现为反复咳嗽、咳大量脓痰和（或）反复咯血。查体常有肺部固定而持久的局限湿性啰音。部分胸部X线片显示肺纹理粗乱或呈卷发状，高分辨CT可见支气管扩张改变。
（3）肺结核：可有午后低热、乏力、盗汗等结核中毒症状，痰检可发现结核分枝杆菌、胸部X线检查可发现病灶。
（4）弥漫性泛细支气管炎：大多数为男性非吸烟者，几乎所有患者均有慢性鼻窦炎；胸部X线片和高分辨CT可显示弥漫性小叶中央结节影和充气征，晚期可出现支气管扩张红霉素治疗有效。
（5）支气管肺癌：可有反复咳嗽、咳痰，尤其是近期有痰中带血，或出现刺激性咳嗽，胸部X线片及CT可发现占位病变或阻塞性肺不张或肺炎。痰细胞学检查、纤维支气管镜检查及肺活检.可有助于明确诊断。
（七）并发症
1.呼吸衰竭
急性呼吸衰竭常在COPD急性加重时发生，呼吸困难症状明显加重，同时具有缺氧和二氧化碳潴留的临床表现。重症病例在晚期常有慢性呼吸衰竭，以Ⅱ型呼吸衰竭多见。
2.自发性气胸
表现为突然加重的呼吸困难，并伴有明显的发绀，患侧肺部叩诊为鼓音，听诊呼吸音减弱或消失，通过X线检查可以确诊。
3.慢性肺源性心脏病
由于COPD病变引起肺血管床减少及缺氧致肺动脉痉挛、血管重塑，导致肺动脉高压、右心室肥厚扩大，最终发生右心衰竭。
（八）治疗和预防
1.治疗
包括稳定期治疗和急性加重期治疗。
（1）稳定期治疗：首先需要教育和劝导患者戒烟；因职业或环境粉尘、刺激性气体所致者，应脱离污染环境。其次是药物治疗，包括支气管舒张剂、糖皮质激素和祛痰药。另外，长期家庭氧疗（LTOT）对COPD慢性呼吸衰竭者可提高生活质量和生存率。对血流动力学、运动能力、肺生理和精神状态均会产生有益的影响。以下简单介绍药物治疗的主要药物。
1）支气管舒张药：主要有β2肾上腺素受体激动剂（包括短效和长效剂），短效剂可按需应用以暂时缓解症状，主要品种有：①沙丁胺醇气雾剂，每次100～200μg（1～2喷），气雾吸入，疗效持续4～5小时，每24小时不超过8～12喷。特布他林气雾剂亦有同样作用。长效剂可长期规则应用以预防和减轻症状，主要品种有沙美特罗、福莫特罗，每日仅需吸人2次；②异丙托溴铵（ipratropium）气雾剂，属于抗胆碱药，气雾吸入，起效较沙丁胺醇慢，持续6～8小时，每次40～80μg（每喷20btg），每天3～4次。噻托溴铵为长效抗胆碱药，可选择性作用于Ml、M3受体，每次吸人18μg，每天1次。
2）茶碱类药物：茶碱缓释或控释片，0.2g，早、晚各一次；氨茶碱（aminophylline）片，0.1g，每日3次。
3）糖皮质激素：对重度和极重度（Ⅲ级和Ⅳ级）患者、反复加重患者，可长期吸入糖皮质激素与长效β2肾上腺素受体激动剂的联合制剂。主要品种有沙美特罗加氟替卡松、福莫特罗加布地奈德。
4）祛痰药，对不易咳出痰者可应用。常用药物有盐酸氨溴索（ambroxol），30mg，每日3次，或羧甲司坦（carboeisteine）0.5g。每日3次。
另外，LTOT指征：①Pa02≤55mmHg或Sa02≤88%，有或没有高碳酸血症；②Pa0255～60mmHg，或SaO2＜89%，并有肺动脉高压、心力衰竭、水肿或红细胞增多症（血细胞比容＞0.55）。一般用鼻导管吸氧，氧流量为1.0～2.0 l/min，吸氧时间10～15h/d。目的是使患者在海平面，静息状态下，达到Pa02≥60mmHg和（或）使Sa02升至90%。
（2）急性加重期治疗：首先需要确定急性加重期的原因及病情严重程度，最多见的急性加重原因是细菌或病毒感染。然后根据病情严重程度决定门诊或住院治疗。在此基础上采取以下措施：①使用支气管舒张药（药物同稳定期），对有严重喘息症状者可给予较大剂量雾化吸入治疗，如应用沙丁胺醇2500μg或异丙托溴铵500/μg，或沙丁胺醇1000μg加异丙托溴铵250～500μg通过小型喷雾吸入器给患者吸入治疗以缓解症状；②低流量吸氧，发生低氧血症者可鼻导管吸氧，一般吸入氧浓度应为25%～30%，或通过文丘里（Venturi）面罩吸氧。鼻导管吸氧时，其换算公式为吸入氧浓度（%）=21+4×氧流量（1/min）；③抗生素应用，当患者呼吸困难加重，咳嗽伴痰量增加、有脓性痰时，应根据当地细菌耐药性监测资料选用抗生素治疗。如给予β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、第二代头孢菌素、大环内酯类或喹喏酮类。如门诊可用阿莫西林/克拉维酸、头孢唑肟0.25g每日3次、头孢呋辛0.5g每日2次、左氧氟沙星0.2g每日2次、莫西沙星或加替沙星0.49每日l次；较重者可应用头孢曲松钠2.0g加于生理盐水中静脉滴注，每天1次。住院患者应当根据疾病严重程度和预计的病原菌更积极的给予抗生素，一般多采用静脉滴注给药。如找到确切病原菌，应根据药敏试验结果选择敏感抗生素；④糖皮质激素应用，对需住院治疗的急性加重期患者可考虑口服泼尼松龙30～40mg/d，也可静脉给予甲泼尼龙，连续5～7天。
2.预防COPD的预防主要是避免发病的高危因素、急性加重的诱发因素以及增强机体免疫力。戒烟是预防COPD的重要措施，也是最简单易行的措施，在疾病的任何阶段戒烟都有益于防止COPD的发生和发展。控制职业和环境污染，减少有害气体或有害颗粒的吸入，可减轻气道和肺的异常炎症反应。积极防治婴幼儿和儿童期的呼吸系统感染，可能有助于减少以后COPD的发生。流感疫苗、肺炎链球菌疫苗等对防止COPD患者反复感染可能有益。加强体育锻炼，增强体质，提高机体免疫力，可帮助改善机体一般状况。此外，对于有COPD高危因素的人群，应定期进行肺功能监测，以尽可能早期发现COPD并及时予以干预。
